Multiple Sklerose (MS)

Interferon-beta

Rekombinante Interferon-beta-Präparate

Interferone gehören zur Familie der Zytokine. Sie wirken über verschiedene Mechanismen modulierend auf die bei der MS relevanten Immunreaktionen (Gold u. Rieckmann 2004); wahrscheinlich sind die Monozyten entscheidende Zielzellen (Prinz et al. 2008). Alle drei
zugelassenen Präparate reduzieren signifikant die Schubfrequenz, die Schwere der Schübe und die kernspintomographisch nachweisbare Krankheitsaktivität (Groodin et al. 2002). Für Avonex® und
Rebif® konnte in den Zulassungsstudien beim schubförmigen Verlauf auch eine verminderte Krankheitsprogression unter der Behandlung gezeigt werden (Jacobs et al. 1996, Ebers et al. 1998). Bei Betaferon und Rebif® fanden sich anhaltende dosisabhängige Wirkungen in den
Zulassungsstudien (IFNB Multiple Sclerosis Study Group 1993, Freedman et al. 2000, Francis et al. 2001). Zwei prospektive, randomisierte, offene direkte Vergleichsstudien von Rebif® versus Avonex® (EVIDENCE) (Panitch et al. 2002) und Betaferon versus Avonex (INCOMIN) (Durelli et al. 2002) fanden in der Gruppe mit höher frequentem IFN-β einen größeren Effekt auf Schubparameter und Zunahme der Läsionslast, hatten aber methodische Mängel. Eine methodisch einwandfreie Studie
mit dem Vergleich von 30 versus 60 μg Avonex erbrachte keinen Vorteil der höheren Dosierung (Clanet et al. 2002).

Nachdem für Avonex® und Rebif® (Dosierung 1 × 22 μg s. c. pro Woche) gezeigt werden konnte, dass bei Einsatz bereits nach dem ersten auf MS verdächtigen Ereignis (KIS) die Zeit bis zum Auftreten weiterer Schübe und auch die Krankheitsprogression im MRT signifikant verzögert werden kann (Jacobs et al. 2000, Comi et al. 2001a), wurde nun auch für Betaferon in der BENEFIT-Studie Vergleichbares gefunden (Kappos et al. 2006). Die Wirksamkeit der Präparate war besonders deutlich bei Patienten mit initial hoher Läsionslast im MRT (Barkhof et al. 2003, O’ Connor 2003, Filippi et al. 2004). Auf dieser Subanalyse gründend, erfolgte die Zulassung von Avonex® und Betaferon für das klinisch isolierte Syndrom (KIS), wenn "ein hohes Risiko für die Entwicklung einer klinisch manifesten MS besteht". Rebif® hat die Zulassung für die sog. "McDonald Kriterien erfüllende MS" erhalten, so dass auch hiermit ein sehr früher Therapiebeginn möglich ist. Für Betaferon wurde in der Nachbeobachtung der BENEFIT-Studie nun ein 3-Jahres-Datensatz vorgelegt, der für eine wirksame Reduktion der Behinderung spricht, wenn die Therapie schon nach dem ersten Schub begonnen wird (Kappos et al. 2007b). Die Langzeitwirksamkeit und Sicherheit der IFN-β-Präparate werden allgemein anerkannt (Rio et al. 2005).

Für alle Interferonpräparate gilt, dass zu Beginn der Therapie häufig grippeähnliche Nebenwirkungen mit Fieber, Schüttelfrost oder Myalgien auftreten, die einen wesentlichen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten haben und deren Compliance beeinflussen können. Die Beschwerden lassen sich meist durch abendliche Injektionen des Interferon-Präparates und die prophylaktische Gabe von 0,5– 1 g Acetaminophen/Paracetamol oder 400– 800 mg Ibuprofen 30 Minuten vor der Injektion kupieren (Bayas u. Rieckmann 2000). Bei den subkutan applizierten Präparaten können Reizungen, wie Schmerzen, Rötungen oder Verhärtungen an der Einstichstelle auftreten. Selten wurden auch Hautnekrosen an der Einstichstelle berichtet. Für die sog. neue Formulierung von Rebif wurde auf Kongressen ein geringeres Maß an lokalen Injektionsreaktionen berichtet.

IFN-β ist nach präklinischen Toxikologiestudien weder teratogen noch fetotoxisch. Nach neuesten Analysen von Schwangerschaftsregistern lässt sich keine erhöhte Spontanabortrate unter Behandlung mit IFN-β nachweisen (Boskovic et al. 2005, Sandberg-Wollheim et al. 2005). Keinesfalls ist eine Abortinduktion erforderlich, sondern nur das Absetzen bei positivem Schwangerschaftstest. Für die Planung des Übergangs von der IFN-β-Therapie auf die Einleitung einer Schwangerschaft (entweder in vitro oder per vias naturale empfehlen wir die individuelle Absprache mit dem/r behandelnden Neurologen/in; grundsätzlich müssen die IFN-β-Präparate jetzt nicht mehr im Vorfeld abgesetzt werden.

Da es sich bei den rekombinanten Interferonen um potenziell immunogene Substanzen handelt, besteht ein Interesse, das Auftreten und die Auswirkungen neutralisierender Antikörper (NAB) unter der Therapie zu bestimmen. NAB finden sich in zunehmender Häufigkeit unter der Therapie mit Avonex®, Rebif® und Betaferon (Ross et al. 2000, Bertolotto et al. 2004). Die Wirksamkeit der Präparate nimmt unabhängig vom Präparat bei anhaltend hochtitrigen NAB ab (Sorensen et al. 2003).Verschiedene Testmethoden werden derzeit angewandt, wobei es Bestrebungen innerhalb Europas zur allgemeinen Standardisierung gibt. Bis dahin sollte die individuelle Wirksamkeit von IFN-β vorwiegend anhand klinischer Verlaufsuntersuchungen und ggf. unter kritischer Würdigung standardisiert durchgeführter Verlaufs-MRTs erfasst werden (Hemmer et al. 2005).

Der Therapieeffekt kann in Abhängigkeit von der vorherigen Krankheitsaktivität erst nach einer Latenz von frühestens 6 Monaten, häufig erst nach einem Jahr bestimmt werden. Neben dem klinischen Verlauf (Verträglichkeit, Schubzahl, Krankheitsprogression) kann die MRT ergänzende Informationen (neue Gadolinium anreichernde T1-Läsionen, zunehmende T2-Läsionslast) bei der Entscheidung über eine Fortsetzung einer Interferontherapie bzw. Therapieeskalation liefern (C).

Es gibt internationale Konsensusgruppen, die eine regelmäßige Bestimmung neutralisierender Antikörper und das Absetzen der Therapie bei wiederholt nachweisbaren hohen Titern empfehlen (Sorensen et al. 2003, Hartung et al. 2007).

Quelle: Leitlinien der DGN 2008