Multiple Sklerose (MS)

Mitoxantron (Ralenova®)

Mitoxantron ist ein Anthrazendionderivat, das ursprünglich zur Therapie von malignen Erkrankungen entwickelt wurde. Es interagiert mit proliferierenden Lymphozyten, insbesondere wird Apoptose in B-Zellen induziert und Makrophagen werden deaktiviert (Chan 2005). Die Wirksamkeit von Mitoxantron bei rasch progredienter schubförmiger und sekundär chronisch progredienter MS ist in mehreren Studien belegt, die eine signifikante Reduktion der Schubzahl und auch eine Verminderung der Krankheitsprogression und der MRT-Verlaufsparameter aufzeigten (Hartung et al. 2002, Edan et al. 2004). Zugelassen wurde Mitoxantron 2002 unter dem Namen Ralenova zur Behandlung der progressiv-schubförmigen oder sekundär-progredienten MS (EDSS 3– 6) bei Versagen oder Unverträglichkeit einer Vortherapie mit Immunmodulatoren; ähnlich wie Natalizumab wurde die Substanz in der Eskalationstherapie bisher nicht in prospektiven Studien getestet.

Vor der ersten Therapie muss eine ausführliche Aufklärung der Patienten über Risiken und Nebenwirkungen erfolgen (Ghalie et al. 2002a, b). Häufiger kommt es zu einer meist passageren Amenorrhö unter der Therapie, vor allem bei Frauen über 35 Jahren aber auch zu persistierender Amenorrhö. Männliche Patienten müssen vor Einleitung der Therapie über die Möglichkeit einer Samenspende aufgeklärt werden. Es müssen ein EKG sowie eine transthorakale Echokardiographie mit quantitativer Bestimmung der linksventrikulären Ejektionsfraktion, zusätzlich bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen und eine sichere Kontrazeption bestehen.

Die Erstinfusion sollte unter stationären Bedingungen erfolgen, um eine bessere Beurteilung der Verträglichkeit und Behandlung möglicher Nebenwirkungen, inklusive einer individuell abgestimmten antiemetischen Behandlung zu gewährleisten. Sie erfolgt nach Infektausschluss durch Infusionen von zunächst 12 mg Mitoxantron pro m2 Körperoberfläche in dreimonatigen Abständen unter begleitender antiemetischer Medikation. Eine Induktionstherapie mit monatlichen Infusionen in Kombination mit 1 g Methylprednisolon kann bei besonders schweren Verläufen sinnvoll sein.

Es gibt Hinweise aus Beobachtungsstudien, dass die gleichzeitige Durchführung einer kurzen Steroid-Pulstherapie (3 × 1 g Methylprednisolon i. v.) sinnvoll ist (Zingler et al. 2005) (C). Für den Fall einer ambulanten Weiterbehandlung sind die strengen gesetzlichen Auflagen bei Verwendung von Zytostatika in der Praxis seitens des Arztes und der Apotheke zu beachten, einschließlich eines effektiven Risikomanagements im Fall von Paravasaten. Da ein dosisabhängiges Risiko des Auftretens einer Kardiomyopathie besteht, sollte mindestens halbjährlich und ab einer Kumulativdosis von 100 mg/m2 KO vor jeder Infusion die transthorakale Echokardiographie mit Bestimmung der linksventrikulären Ejektionsfraktion wiederholt werden. Bei Beachtung der kumulativen Grenzdosis von 140 mg/m2 KO liegt das Kardiomyopathierisiko unter 0,2% (Ghalie et al. 2002a). Unter Therapie ist der Leukozytennadir (ca. 7– 14 Tage nach Infusion) in einem Chemotherapiepass zu dokumentieren. Bei Krankheitsstabilisierung (kein neuer Schub, EDSS stabil) über ein Jahr kann eine Reduktion der Mitoxantrondosis auf 5 mg/m2 KO bei gleich bleibender oder sogar verlängerter Applikationsfrequenz erfolgen (C). So kann die Therapie für einen längeren Zeitraum aufrechterhalten werden, bis die kumulative Gesamtdosis von 140 mg/m2 KO erreicht ist. Auch wenn die Zulassung von Mitoxantron bei MS bis auf einen EDSS von 6 begrenzt wurde, spricht aus rationalen Erwägungen und medizinischer Sicht bei rasch progredienter Krankheitsaktivität unter Beachtung der Kontraindikationen nichts gegen den Einsatz von Mitoxantron auch bei einem EDSS jenseits von 6 (C).

Akute Nebenwirkungen sind Zytostatika-typisch und umfassen Übelkeit und Erbrechen, eine kurzzeitige Diarrhö, eine meist vorübergehende sekundäre Amenorrhö und eine anhaltende Knochenmarksuppression. Als potenzielle Langzeitfolge wurden einzelne Fälle von akuten Leukämien beschrieben (Ghalie et al. 2002b).

Obwohl es bisher keine Studien zur Deeskalation der Immuntherapie bei der MS gibt, kann die Mitoxantrontherapie nach mindestens einjähriger Krankheitsstabilität (keine neuen Schübe, keine Krankheitsprogression und stabile MRT-Befunde) auf eine Basistherapie zurückgeführt werden (C). Ein erfolgversprechender Ansatz zur Deeskalation ist die Kombination mit GA (Ramtahal et al. 2006). Untersuchungen mit IFN-β1b und IFN-β1a s. c. sind im Gange.

Quelle: Leitlinien der DGN 2008