Multiple Sklerose (MS)

Natalizumab (Tysabri®)

Mit Natalizumab (Tysabri®) hat ein humanisierter Antikörper erstmals Einzug in die Therapie neurologischer Erkrankungen gefunden. Im Sinne der translationalen Medizin gelang nach etwas mehr als einem Jahrzehnt die Umsetzung des Wirkprinzips vom Laborversuch in die Anwendung bei MS-Patienten (Gold et al. 2006, O’ Connor et al. 2007).

Die Blockade des sog. Alpha-4-Integrins, eine der beiden Komponenten des VLA-4-Moleküls auf der Leukozyten-Oberfläche, durch Natalizumab führt dazu, dass die Transmigration von potenziellen Entzündungszellen aus dem Gefäßsystem ins Zielgewebe hochgradig reduziert wird (Yednock et al. 1992, von Adrian u. Engelhardt 2003). Interessanterweise sind VLA-4 und sein Bindungsligand VCAM-1 besonders wichtig für die Immunüberwachung des Nervensystems. Darüber hinaus hat dieses
Wirkprinzip auch in die Therapie der entzündlichen Darmerkrankung Morbus Crohn Einzug genommen (Zulassung hierfür allerdings bislang noch nicht in der EU).

Nach erfolgversprechenden Phase-II-Studien (Miller et al. 2003) wurde eine Dosis von 300 mg Natalizumab in den beiden zulassungsrelevanten Phase-III-Studien untersucht. Die Patienten wurden in der AFFIRM-Studie (Polman et al. 2006) im Verhältnis 2:1 versus Plazebo, in der SENTINEL-Studie (Rudick et al. 2006) in Kombination mit Avonex im Verhältnis 1:1 zu Plazebo randomisiert untersucht. Für die Zulassung relevant ist die AFFIRM-Studie. Über die zweijährige Studiendauer wurden eine 68%ige Reduktion der Schubaktivität, eine über 50%ige Reduktion der EDSS-Progression und eine komplette Stabilität in verschiedenen klinischen und kernspintomographischen Verlaufsparametern bei einem Drittel der Studienpatienten festgestellt.

Das Präparat erhielt einen Rückschlag, als in der Kombinationsstudie SENTINEL zwei Patienten und in der Phase-III-Studie bei Morbus Crohn ein Patient an einer sog. progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) erkrankten (Berger et al. 2005, Berger 2006). Die PML tritt selten spontan, überwiegend jedoch bei immunsupprimierten und HIV-Patienten auf. Die Erkrankung manifestierte sich bei den MS-Patienten nach mehr als 2 Jahren Kombinationstherapiedauer, beim Morbus-Crohn-Patienten im Kontext früherer und rezenter multipler anderer immunmodulierender bzw. -suppressiver Medikamente. Bis jetzt gibt es keine zufriedenstellende Erklärung für die Entwicklung dieser schwerwiegenden Infektion. Man nimmt allerdings an, dass Natalizumab und Interferone oder andere immunmodulierende Substanzen in Kombination die Immunüberwachung des Gehirns zu sehr schwächen und somit eine effiziente Abwehrreaktion gegen eine produktive Infektion mit JC-Virus verhindern. Daneben wäre es auch möglich, dass z. B. über VLA-4 JC-Virus-tragende Knochenmarksstammzellen aktiviert und in den Blutstrom ausgeschwemmt werden (Ransohoff 2005). Da bei den MS-Patienten beide PML-Fälle in der Kombinationsbehandlungsstudie auftraten, erfolgte die Zulassung von Natalizumab nur als Monotherapie, verbunden mit der Auflage von aufwändigen Pharmako-Vigilanzprogrammen.

Als Konsequenz für den klinischen Alltag sollte bei Einleitung einer Natalizumab-Therapie besonders kritisch die Immunkompetenz von Patienten, abhängig von der immunologischen Vortherapie, anamnestisch, klinisch und durch Laborbefunde überprüft werden (Gold et al. 2007, Kappos et al. 2007). Sollte sich unter Natalizumab-Therapie eine neurologische Verschlechterung mit eher MS-untypischen Symptomen einstellen (z. B. subakutes organisches Psychosyndrom, Hemisymptomatik), ist an die differenzialdiagnostische Möglichkeit einer PML zu denken und es sollten entsprechende diagnostische Maßnahmen ergriffen werden (Gold et al. 2007). Wie bei jeder Immunintervention sollten ebenfalls Anzeichen anderer opportunistischer Infektionen frühzeitig erfasst werden.

Nachdem mittlerweile mit einer Inzidenz von ca. 1/1000 klinisch relevante Hepatopathien beschrieben wurden, sollten aus Sicherheitsgründen regelmäßige Überprüfungen der Leberwerte, vor allem in den ersten 6 Monaten nach Therapieeinleitung erfolgen. Ein kausaler Zusammenhang der Therapie mit der Entwicklung eines Melanoms (bei 2 Patienten im Gefolge von 4 bzw. 1 Infusion Natalizumab), ist derzeit noch ungeklärt, angesichts der kurzen Exposition jedoch eher unwahrscheinlich (Mullen et al. 2008).

Als Reaktion auf die potenziell schwerwiegenderen Nebenwirkungen, bei anscheinend besser schubreduzierender Wirkstärke im Vergleich zu den oben besprochenen Basistherapeutika haben die europäische und US-amerikanische Zulassungsbehörde im Juli 2007 folgenden Mittelweg gewählt: Natalizumab wurde für schubförmige Patienten mit hoher Krankheitsaktivität zugelassen. Als solche wurden operational Patienten definiert, die unter einer Vortherapie mit IFN-β weiter Krankheitsaktivität zeigten (mindestens einen weiteren Krankheitsschub bei entzündlich aktiven kernspintomographischen Befunden). Die zweite Zulassungsgruppe sind die Patienten, die ohne bisherige Vorbehandlung mindestens 2 Schübe pro Jahr und Kernspinaktivität mit Gadolinium-Aufnahme zeigten.

Zur therapeutischen Umsetzung empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Neurologie Folgendes:

Die Indikation für Tysabri sollte zusammen mit einem erfahrenen MS-Zentrum (universitär oder Schwerpunktpraxis) abgestimmt werden. Möglicherweise wird in Kürze von den Medizinischen Diensten in Deutschland eine Zweitmeinung eines Spezialzentrums obligat gefordert.
Vor Therapiebeginn sollte die Immunkompetenz des Patienten überprüft werden (Gold et al. 2007, Kappos et al. 2007a).
Als Referenzuntersuchung sollte ein kraniales Kernspintomogramm vorliegen, das aktuell oder innerhalb eines Zeitraums von maximal 3 Monaten zuvor angefertigt wurde.
Bei immunmodulatorischen Therapien wie IFN-β oder Glatirameracetat sind als Expertenmeinungen freie Intervalle von 2– 6 Wochen bis zur Einleitung von Natalizumab ausreichend. Bei immunsuppressiver Vortherapie wie Mitoxantron sollte ein mindestens 6-monatiger Abstand eingehalten werden (C). Diese Patienten müssen zu diesem Zeitpunkt immunkompetent sein.
Die Infusionen sollten mit einer Stunde Einlaufzeit sowie einer Stunde Nachkontrolle bei sicher liegendem venösem Zugang durchgeführt werden. Bei Hypersensitivitäts-Infusionsreaktionen kann mit Antihistaminika und Steroiden vorbehandelt werden (Hellwig et al. 2008).
Sowohl in der Zulassungsstudie (Polman et al. 2006) als auch im klinischen Alltag (Haghikia et al 2008) bilden bis zu 6% der Patienten neutralisierende Antikörper, davon die Hälfte mit klinisch-allergischen Reaktionen. In solchen Fällen sollte wegen der Anaphylaxie-Gefahr keinesfalls reexponiert werden (Phillips et al. 2006).
Falls der Verdacht auf eine PML besteht, sollte die Tysabri®-Behandlung sofort gestoppt werden. Durch Kernspintomogramm und Lumbalpunktion mit PCR-Analyse für JC-Virus sollte eine Diagnosesicherung angestrebt werden. Im angloamerikanischen Raum wurde eine erste Studie mit Durchführung von Plasmapherese zur raschen Entfernung von Natalizumab aus der Blutzirkulation durchgeführt.
Nochmals zu betonten ist, dass Natalizumab nur als Monotherapie indiziert ist und nicht mit anderen immunwirksamen Medikamenten kombiniert werden darf. Davon ausgenommen sind zur Behandlung von Schüben indizierte Kortikosteroid-Pulstherapien.

Mittlerweile sind weltweit mehr als 34000 Patienten mit dem Medikament behandelt worden. Es wurden keine weiteren Fälle einer PML beobachtet. Die Sicherheit der Monotherapie in Bezug auf mögliche JC-Virusinfektionen wird voraussichtlich in den nächsten beiden Jahren konklusiver beurteilt werden können.

Unter Natalizumab-Behandlung werden die strikte Einhaltung kontrazeptiver Maßnahmen und der Verzicht auf Stillen empfohlen.

Quelle: Leitlinien der DGN 2008